我国前列腺癌5年生存率不到70%，相较于美国接近100%的5年生存率尚有明显差距，亟需迅速提升。初治时PSA水平高，PSA全程管理欠佳与较差生存预后相关。基于相关证据，业内专家提出了“PSA持续达标”的新理念、旨在突破生存预后困局，其获益价值逐渐在真实世界实践中得到印证。 前腺大师谈【实例荟】专栏本期有幸邀请到昆明医科大学第一附属医院刘孝东教授基于一例非转移前列腺癌病例阐释了“PSA持续达标”理念指导下优化治疗策略为患者带来的多维度获益，以期为临床提供参考和借鉴。 基本信息：患者77岁，初诊日期2018年5月。 主诉：进行性排尿困难10年余，加重4天。 既往病史：血压偏高，12年早博史、20年心动过速史，前列腺增生。 查体：ECOG PS评分为0分。 初诊tPSA：79.63ng/mL。 病理活检：前列腺腺癌；术前病检示：Gleason评分4+3=7分，分级分组3；术后病检示：Gleason评分8分，肿瘤遍布整个前列腺，并侵犯外膜脂肪组织，尿道切缘（+）。 MRI：中央腺体团块状异常信号（PI-RADS 4分）。 骨扫描：未见转移征象。 前列腺癌，T3bN0M0，高危 2018年5月 患者行前列腺癌根治术+盆腔淋巴结清扫（手术切缘阴性），术前PSA 79.63ng/ml； 2018年5月~2019年12月 患者术后行比卡鲁胺 50 mg qd + 醋酸醋酸戈舍瑞林3.6mg /28天治疗，术后辅助治疗持续18个月。每3个月复查PSA水平，PSA持续维持在0.01 ng/ml； 2020年1月~2021年3月 患者未行特殊治疗，每3个月复查PSA水平，PSA持续＜0.2 ng/ml。 2021年3月~2022年6月 2021年3月15日，患者复查PSA示：PSA 0.69 ng/mL。临床考虑出现疾病进展、术后复发，遂予患者继续醋酸戈舍瑞林（3.6mg/28天）治疗。治疗后，PSA逐渐下降，并维持在0.01 ng/ml。2022年3月，患者开始出现PSA持续升高。 2022年6月~至今 2022年6月21日，患者复查PSA示：PSA 0.25ng/mL，睾酮处于去势水平，骨显像未发现明确转移灶。2022年6月21日起，患者行达罗他胺600 mg bid+醋酸戈舍瑞林3.6mg/28天。治疗1月后，PSA快速降到0.01 ng/mL，降幅高达96％，且持续稳定控制；无不良反应发生。 患者PSA水平变化及各节点治疗方案： 1. 该病例术后Gleason评分8分，属于高危患者。术后33个月时，患者出现PSA持续升高，恢复ADT治疗后，PSA控制一段时间后，复升至 0.25 ng/mL、控制仍欠佳，疾病进展风险高。 2. 患者即刻升级为达罗他胺+ADT治疗，治疗1个月时PSA降幅即达96%，快速达标，并长期维持在PSA 0.01 ng/mL的低水平。患者高龄、共病多、合并用药复杂，使用达罗他胺治疗至今已有15个月，安全性良好，PSA持续达标，生存获益明显。 定期监测，重视达标 术后复发后ADT治疗PSA≥0.2 ng/mL预示进展风险高 我国前列腺癌患者生存率偏低与确诊时分期更晚、PSA更高、分型更高危相关1,2。值得注意的是，PSA不仅是重要的诊断指标，也具有强烈的预后意义，基线PSA越高，患者5年生存率越低3。前列腺癌患者无论是术后还是晚期转移性患者，均应按慢性病管理进行治疗及随访。根据患者的病理评分及病理分期，每3～6月进行相关复查，出现生化复发及时发现、及时干预，避免病情快速进展。对于本例高危前列腺癌患者，需要通过优化全程管理理念、策略和“武器”来对抗恶劣的肿瘤生物学行为、提高5年生存机会。 “优化理念”的内涵之一在于，基于可靠的循证，适当地前移关口，前瞻性地“排兵布阵”，合理地强化手段，从而及时地控制风险、遏制疾病进展的“苗头”。研究证实，非转移阶段将PSA控制在<0.2 ng/mL可使疾病进展风险降低58%4、死亡风险降低80%5。因此，将PSA≥0.2 ng/mL作为疾病进展的“警戒线”、及时采取升级治疗措施，可大幅改善生存结局。本例患者恢复ADT治疗后，PSA得以控制一段时间，但随着疾病进展，PSA仍升至0.25 ng/mL，需要及时干预，升级治疗势在必行。 值得赞许的是，患者术后一直在坚持定期监测PSA，而非仅关注术后的1~2年，因此及时发现了PSA升高趋势，才有机会“挽狂澜于既倒，扶大厦之将倾”。 即刻升级，快速达标 联合达罗他胺治疗1月PSA深降至0.01 ng/mL 更高的PSA控制目标对治疗方案也提出了更高的要求。在ADT基础上联合雄激素受体抑制剂（ARi）是下一步治疗的大方向，关键是如何优选具体的ARi药物。 鉴于患者此前已使用过18个月的比卡鲁胺，“再挑战”的疗效难以保障，且比卡鲁胺作为第一代ARi，作用机制存在固有局限性、仅可通过阻断AR与雄激素结合发挥疗效，无法完全阻断雄激素信号6，临床研究数据也显示其PSA达标率仅为35%7、PSA自基线降低≥50%的比例（PSA缓解率）仅为42%8，难以满足高效达标治疗需求，尤其是对此类复发患者。 新一代ARi中，达罗他胺兼具阻断AR与雄激素结合、抑制AR核移位、抑制AR介导的转录和分子表达三重作用机制，全面阻断雄激素信号6，与AR的亲和力是其他两种新型ARi的8~9倍、可更强抑制肿瘤细胞9。ARAMIS研究显示，达罗他胺治疗组PSA缓解率高达83%10。更高的深度缓解率使达罗他胺具有更高的达标率，达罗他胺组PSA达标（＜0.2 ng/mL）率可高达71%11。 与患者及其家属充分沟通后，医患共同选择了达罗他胺联合ADT治疗。结果不负所望，用药1个月时PSA就已从用药前的0.25 ng/mL快速降至0.01 ng/mL，降幅达96%，1个月实现高效PSA达标。 持续达标，走向慢病达罗他胺长期维持PSA＜0.2 ng/mL，突破5年生存“大关” PSA达标是短期治疗目标，要最大化生存获益，还需实现PSA持续达标（＜0.2 ng/mL）这一长期目标。研究显示，持久维持PSA深度应答和在最低值的时间、延长至PSA进展时间，可显著降低疾病进展和死亡风险11。尤其是对于非转移阶段患者，PSA持续达标不仅能更加有效地改善生存预后4，还有助于缓解患者PSA焦虑情绪、提高生活质量12，帮助患者活得更长的同时活得更好。 达罗他胺不仅PSA达标率高、深度缓解率高，且达标持续时间持久。ARAMIS研究中，达罗他胺组中位至PSA进展时间长达33.2个月、接近3年10。DEAR研究显示达罗他胺长期有效用药时间是其他两种新型ARi的2倍13。一项Meta分析证实，在3种新型ARi中，达罗他胺生存获益排名第一14。从PSA持续达标到大幅延长生存，达罗他胺的突出表现一以贯之，近期与远期获益遥相呼应，优选地位不断夯实。 一项Meta分析显示：达罗他胺治疗非转移前列腺癌生存获益排名第一 值得一提的是，本例患者伴多种心血管基础疾病，合并用药多，对ARi的安全性有更高的需求。既往研究显示，不良事件（AEs）是前列腺癌患者内分泌治疗依从性的独立影响因素，而ARi治疗依从性越差，PSA达标率也越低15。可见，临床在选择药物时，需重视治疗安全性和依从性，以保障PSA持续达标。ARAMIS研究表明，达罗他胺AEs发生率与安慰剂相当，绝大多数患者可耐受足剂量用药10。达罗他胺药物相互作用仅约为其他两种新型ARi的1/10~1/916，因AEs所致的停药率仅约为其他两种新型ARi的1/213，更具安全性保障，尤其对于共病人群，达罗他胺是长期安心之选。 本例患者高龄且基础疾病及合并用药复杂，得益于达罗他胺长期用药安全性良好，治疗期间未发生AEs，因此患者能坚持长期规范用药长达15个月并目前仍在继续达罗他胺治疗，治疗期间PSA一直维持在0.01ng/mL左右的极低水平，PSA持续达标。目前患者已顺利通过5年生存“大关”，进入慢病化管理，有望继续长生存获益。 参考文献 [1] Chen R, et al. J Urol，2017，197(1):90-96. [2]王小芹，等．武汉大学学报(医学版)，2023. [3] Connolly D, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17(2):271-278. [4] Kazama A, et al. Prostate Cancer，2019，2019:4050352. [5] Kim M, et al. Urol Oncol，2015，33(5):203.e1-9 [6] Devos G, et al. Nat Rev Urol，2021，18(12):739-762. [7] Mamta P, et al. 2023 ASCO，Abstract 5074. [8] Penson DF, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis，2022，25(2):363-365. [9] Moilanen AM, et al. Sci Rep. 2015;5:12007. [10] Fizazi K, et al. N Engl J Med,2019,380:1235-1246. [11] Wang, et al. 2023 ASCO, Abstract e17076. [12] Koo KC, et al. Prostate Int，2015，3 (1): 10-15. [13] George DJ,et al.2023 ASCO-GU，Abstract 332. [14]Wenzel M, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis，2022，25(2):139-148. [15]王东, 等. 实用医院临床杂志，2009，6(5):44-45. [16] https://www.cua.org/sites/default/files/Flipbooks/CPD/DDI/mobile/index.htm.
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